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Activation immunitaire généralisée
et infection VIH

Cet article a été publié dans Transcriptases n°144 Spécial Vienne 2010, réalisé en partenariat avec l'ANRS.

A Vienne, le rôle délétère et central de l’activation immunitaire généralisée et de l’inflammation chronique au cours de l’infection par VIH a été au centre des discussions. Depuis Mexico, où cette notion fut présentée comme une hypothèse de travail, elle a été renforcée par des recherches allant du fondamental à la clinique.

Empêcher que l’activation immunitaire «saine», produite dans les phases précoces de l’infection pour contrer la réplication virale, devienne chronique est l’un des facteurs invoqués par l’IAS dans ses nouvelles recommandations de traitement. Des approches nouvelles pour contrer la réplication virale et cibler directement l’activation immunitaire et l’inflammation, à travers de nouvelles molécules, commencent à voir le jour.

Le Congrès de Vienne peut être vu comme celui qui a fait converger l’ensemble des données, obtenues par des approches très diverses au long des années, montrant que l’activation généralisée du système immunitaire lors de l’infection par le VIH a un rôle délétère et central dans la pathogenèse du sida. L’édition spéciale de Nature Outlook sur le VIH/sida publiée à cette occasion souligne le changement de paradigme qui signifie revoir l’activation immunitaire généralisée, décrite dès les années 1980, comme un facteur déterminant et non plus une conséquence de la maladie.

Plusieurs présentations de synthèse ont contribué à mettre cette thématique en avant à Vienne1,2. Une séance de présentations orales3 et une discussion des communications affichées4 sur les nouvelles données ponctuelles ont été programmées à partir des travaux soumis au comité de sélection. Le sujet a été évoqué aussi dans le cadre de présentations sur les réservoirs et lors des discussions portant sur quand et comment démarrer le traitement antiviral. Lorsque les patients ont accès au traitement, même s’il est efficace sur le contrôle de la charge virale, l’inflammation chronique est associée à plusieurs événements non sida qui sont aujourd’hui les principales causes de décès chez les individus infectés par le VIH.

Interrogé sur les perspectives d’un médecin du Nord à propos du moment auquel introduire le traitement hautement actif, Steve Deeks a estimé qu’attendre que le taux de CD4 baisse à 350 équivaut à reporter le traitement de 2 à 4 ans, ce qu’il faut resituer dans une perspective de traitement à vie, soit de 30 à 40 ans sous ART5. Cependant, ce délai de quelques années peut avoir des conséquences négatives irréversibles pour le système immunitaire. Il a justifié sa réponse tout en rappelant qu’elle se base sur une série de résultats de la littérature, et que les résultats de l’essai randomisé Smart sont très attendus pour guider ces décisions.

Origines de l’activation immunitaire

Lors de l’excellent atelier «Understanding the role of immune activation and inflammation», Richard Jefferys6 a présenté les différentes hypothèses sur l’origine de l’activation généralisée, son rapport à l’inflammation chronique et à l’immunodéficience associée à l’infection par le VIH. Ainsi, il a clairement décrit comment l’organisme répond aux pathogènes lors des primo-infections, la contribution de la réponse innée à l’activation du système immunitaire et l’induction d’une réponse spécifique qui contrôle la réplication virale mais qui ne revient pas au repos dans le cas du VIH. Les différentes hypothèses pour expliquer le maintien de cet état d’alerte ont été discutées. Un composant de l’état d’activation serait la prolifération homéostatique des cellules T CD4 pour compenser la perte des cellules infectées par le VIH lors de la primo-infection.

Sarah Rowland Jones7 a rassemblé les études des modèles atténués de l’infection par les lentivirus des primates SIV, VIH-1 et VIH-2 et a tiré des leçons de ses travaux sur les cohortes de personnes exposées mais non infectées par le VIH. Elle a souligné que lors des infections non pathogènes (chez les singes verts d’Afrique et les mangabeys) il n’y a pas l’activation immunitaire généralisée caractéristique des infections pathogènes. Chez les singes AGM, un plus grand nombre de cellules T reg pourrait être associé au contrôle de l’activation. Chez les personnes VIH+ asymptomatiques à long terme et les VIH contrôleurs, le niveau d’activation réduit serait associé à la préservation de certaines populations CD4, et à certains haplotypes qui font que les réponses anti-VIH soient polyfonctionnelles en termes de sécrétion de cytokines et granules lytiques car d’une plus grande avidité pour les antigènes viraux. Dans les autres cas d’infections par le VIH, pour expliquer l’état d’activation, elle privilégie l’hypothèse d’un rôle primordial des interactions entre la variabilité génétique du VIH et la réponse immunitaire montée pour le combattre, qui résulte dans la sélection de mutants d’échappement.

Ainsi des vagues successives de réponses anti virales T et B contre les nouveaux variants empêcheraient le retour à l’état de quiescence. Chez les individus ou il y a un contrôle immunologique plus efficace de la réplication virale, ou qui répondent contre des épitopes dont les mutations sont plus contraignantes pour le virus, l’apparition de mutants d’échappement et l’activation immunitaire sont atténuées, voir différées. C’est le cas de certains individus infectés par VIH-2 chez lesquels le contrôle la charge virale est associé à une réponse T anticapside de forte avidité. Sarah Rowland Jones a aussi souligné que le VIH-2 est aussi pathogène que le VIH-1, mais qu’au niveau épidémiologique, il y a un plus grand nombre de contrôleurs et d’asymptomatiques à long terme que pour le VIH-1.

Un rapport complexe

Le rapport entre activation immunitaire et réplication virale est complexe. Il est connu de longue date que, chez les personnes infectées par le VIH, la présence de cellules CD8+ activées, identifiées par la présence des marqueurs CD38 et DR est un facteur prédictif de la progression vers la maladie, indépendamment de la charge virale et du taux des cellules CD48. La dissociation entre ces paramètres se manifeste dans les modèles non pathogènes. Les individus VIH contrôleurs, capables de contrôler la réplication virale en absence de traitement pendant plus de dix ans, se caractérisent par la présence d’une population CD8+ DR+ CD38low, et une activation immunitaire réduite. En revanche, chez les espèces simiennes comme le singe vert d’Afrique et le mangabey, infectés de façon non pathogène par SIV, la charge virale est très haute en absence de maladie et d’activation immunitaire chronique. Néanmoins, aussi bien à la conférence que dans le cadre du pré-colloque «Towards a cure», la persistance d’une réplication du VIH à bas bruit est proposée comme étant source constante d’antigènes viraux et, par conséquent, d’activation immunitaire.

Les coinfections récurrentes ou chroniques par d’autres pathogènes, fréquentes chez les personnes séropositives, peuvent aussi induire un état d’activation polyclonal délétère. Richard Koup9 est en train d’approcher cette question chez les patients VIH coinfectés par le CMV ou atteints de tuberculose. Il a montré que les cellules CD4 spécifiques du CMV produisent CCL4 (Mip-1 beta) le ligand de CCR5 et non l’IL-2, alors que les CD4 anti tuberculose secrètent seulement de l’IL-2 et sont préférentiellement infectées par le VIH, expliquant pourquoi la réponse CD4 anti TB disparait plus rapidement.

Otto Martinez-Maza10 a étudié un mécanisme d’activation B, dû à l’incorporation de la molécule CD40L aux particules virales VIH produites par des lymphocytes CD4 activés. Il a montré que la présence de CD40L dans les particules virales permet le contact du VIH avec son ligand CD40 exprimé par les lymphocytes B. Cette interaction active les cellules B et induit la production d’une cytidine deaminase (AID) sans qu’il y ait infection des lymphocytes B. Cette enzyme est impliquée dans les translocations d’oncogènes à l’origine de certains lymphomes B. D’autres molécules produites par les cellules CD4 activées et incorporées dans les virions sans perdre leur fonctionnalité peuvent être donc impliquées dans l’activation immunitaire.

Translocation microbienne et activation

Il est bien établi qu’une déplétion des CD4 au niveau des muqueuses a lieu lors de la primo-infection par VIH. Il a été proposé qu’elle compromet l’intégrité de la barrière muqueuse, permettant le passage des bactéries qui peuplent le tractus gastro-intestinal vers les ganglions drainant ces tissus. Cette translocation microbienne induirait par conséquent un état d’activation généralisée. A noter que chez les singes verts d’Afrique et le mangabey, une déplétion des CD4 au niveau de la muqueuse intestinale a aussi lieu lors de la primo-infection et est accompagnée d’activation immunitaire mais celle-ci revient rapidement à son niveau basal11. Les études sur la translocation microbienne dans ces espèces simiennes sont controversées et d’autres mécanismes sont proposés dans la littérature.

Hatano et collaborateurs12 ont examiné le rôle de la translocation microbienne et de la réplication résiduelle dans le cadre de leur analyse de l’activation immunitaire chez un groupe de 30 patients non-répondeurs immunologiques sous HAART, définis comme ceux ayant <350 CD4 et une charge virale <40 pendant une année ou plus. Leur première observation a été une forte corrélation négative entre le taux de CD4 et l’activation immunitaire. Ensuite ils ont observé une corrélation inverse entre expression du marqueur d’exhaustion PD-1 dans les cellules CD8 spécifiques du VIH et les taux de CD4 et une corrélation directe entre LPS plasmatique et taux de CD8 activés. Un examen de la réponse immunitaire au niveau du rectum chez 21 de ces patients a aussi montré une corrélation négative entre l’activation lymphocytaire et le nadir CD4. Chez ces individus traités non répondeurs immunologiques on constate une dissociation entre réplication virale et activation immunitaire.

Les auteurs ont souligné que ces nouvelles données sont en contradiction avec leurs propres travaux précédents, qui portent sur le rôle du traitement sur l’activation immunitaire dans une population non stratifiée par rapport à la réponse immunologique post-HAART. En effet s’il n’y a pas de différence significative par rapport au nombre de cellules CD8+ CD38+ DR+ entre répondeurs et non répondeurs immunologiques, chez les non répondeurs les niveaux d’activation des cellules CD4 sont supérieurs à ceux des répondeurs (p<0,0001). Ils attirent notre attention sur le fait qu’un démarrage tardif du traitement, pourrait avoir comme conséquence l’activation immunitaire en absence de reconstitution.

Martin French13 a présenté des données montrant que les niveaux de LPS dans le plasma sont inversement corrélés avec les titres d’anticorps de type IgG et IgA anti-LPS chez les patients non traités. La présence de ces anticorps anti LPS est corrélée directement avec le nombre de cellules B mémoire productrices d’IgM et le taux totaux d’IgA dans le sérum. Après traitement, le niveau de reconstitution immunitaire (mesuré en termes de taux de CD4 et de cellules B productrices d’IgM ou IgA) est corrélé à des taux inférieurs de LPS dans le sérum. Il propose que la production de ces anticorps contrôle le taux de LPS circulant dans le sang et soit par conséquent une composante de l’activation immunitaire.

Dans sa présentation en plénière, Fauci a rappelé que toutes les branches du système immunitaire sont en état d’activation : les cellules T, B, monocytes et NK. Il a fait état des recherches sur les sous-populations des cellules T mémoire CD4+ α4+β7, qui sont celles qui migrent du sang vers l’intestin. Il a montré que, in vitro, ces cellules sont préférentiellement infectées par VIH. Il propose que le complexe α4+β7 est plus exposé que le récepteur CD4 dans la surface de ces cellules ce qui augmenterait l’attachement du virus et expliquerait leur l’infection préférentielle. La conséquence serait le passage du VIH à l’intestin. Pourtant, dans une autre présentation, Zaunders14 a examiné la question in vivo et a présenté de nouvelles données qui montrent clairement que les cellules du sang périphérique infectées de façon latente par VIH sont des CD4 mémoire β7+, qui expriment une autre intégrine (α1) et le récepteur à l’IL-7. Or, ces cellules préférentiellement infectées in vivo ne transitent pas entre le sang et les intestins.

Les résultats de Zaunders sont d’autant plus intrigants car d’autres résultats sur la présence du VIH dans le tractus intestinal ont été présentés à Vienne. Yukl15 a étudié des biopsies intestinales de 10 patients avec une charge virale plasmatique indétectable. La quantité d’ADN viral est plus élevée dans l’intestin que dans le sang, mais pas l’activité transcriptionnelle, définie par le rapport entre le taux d’ARN non épissé et le taux d’ADN. La distribution des sous-populations CD4 (naïves, mémoire, effectrices) diffère entre les différents sites, avec une baisse notoire du niveau de CD4 au niveau de l’iléum. Un très haut niveau d’activation CD4 et CD8 a été observé.

D. Asmuth16 a étudié le rapport entre activation immunitaire au niveau intestinal et périphérique, la perte de cellules CD4 au niveau duodénal et la composition de la flore intestinale déterminé à partir de l’étude des séquences bactériennes des fèces. Il a montré que la prédominance d’entérobactéries est associée à la déplétion des cellules CD4, et à l’activation des CD8 au niveau intestinal et systémique.

Une nouvelle stratégie de traitement ?

Pour contrer la réplication virale et l’inflammation simultanément, un antagoniste de CCR5 et CCR2 est en phase de développement. La molécule TBR-652 cible à la fois l’entrée virale via CCR5 et l’activation des monocytes, cellules dendritiques et cellules T mémoire qui expriment CCR2. Cette stratégie, qui a suscité beaucoup d’intérêt mais aussi des notes de précaution, est discutée plus en détail dans l’article de Franck Barbier.

>>> Vienne 2010
Toute l'actualité de Vienne 2010 est sur Vih.org. A l'occasion de la conférence, Vih.org s'associe à Libération.fr et Yagg.com. Les photos et l'ambiance de la conférence sont sur Vu, le regard de Vih.org.

  • 1. Jefferys R, «HIV pathogenesis update 2010 : understanding the role of immune activation and inflammation in HIV infection», MOWS01[/fn,Rowland-Jones S, «Immunopathogenesis», TUSY0204
  • 2. Fauci A, «New concepts in HIV/AIDS pathogenesis», TUPL0101
  • 3. «Immune activation and inflammation», WEAA03
  • 4. THPDA1
  • 5. Deeks S, «Scientific perspective from a developing country», TUBS0102
  • 6. Jefferys R, «HIV pathogenesis update 2010 : understanding the role of immune activation and inflammation in HIV infection», MOWS01
  • 7. Rowland-Jones S, «Immunopathogenesis», TUSY0204
  • 8. Thompson MA et al., «Antiretroviral treatment of adult HIV infection : 2010 recommendations of the International AIDS Society-USA panel», JAMA, 2010, 304, 321-33
  • 9. Koup R, «Consequence of coinfection», TUSY0205
  • 10. Martinez-Maza O, «CD40 ligand (CD154) incorporated into HIV virions induces activation-induced cytidine deaminase (AID) expression in human B lymphocytes», WEAA0305
  • 11. Jacquelin B et al., «Nonpathogenic SIV infection of African green monkeys induces a strong but rapidly controlled type I IFN response», Journal of Clinical Investigation, 2009
  • 12. Hatano H, «Antiretroviral-treated patients exhibiting a suboptimal CD4+ T cell response», WEAA0303
  • 13. French M, «Antibody and B cell responses may control circulating lipopolysaccharide in patients with HIV infection», THPDA101
  • 14. Zaunders J, «Most HIV DNA in PBMC is present in non-gut homing, resting memory CD4 T cells with a ß7-CD38-CD127high phenotype», THAA0102
  • 15. Yukl S, «CD4+ T cell reconstitution, T cell activation, and memory T cell subset composition in blood and gut of HIV- and ART-suppressed HIV+ patients : implications for HIV persistence in the gut», THAA0101
  • 16. Asmuth D, «Systemic immune activation and duodenal CD4+ T-cell depletion are associated with increased proportions of gut Enterobacteriales and Bacteroidales by 16S rDNA sequence analysis in HIV infected subjects», WEAA0302

Commentaires

A propos de la nouvelle stratégie de traitement/TBR-652

Je suis flatté du fait que les recherches s'attaquent maintenant à la réplication virale via le récepteur CCR5 et aussi à la réaction de l'organisme directement sur le CCR2. Une préoccupation, je suppose que le traitement une fois mis au point, créera une non-réponse immunitaire de l'organisme, du moins pour les cellules exprimées par le CCR2; ces cellules qui vont manquer à l'inflammation, ne causeront-elles pas du tort à l'individu? Toutefois, si l'individu vivra mieux qu'avec le VIH et ARV, je suis d'accord.